Hydroxychloroquine wordt in alternatieve media nog altijd bewierookt als effectief middel tegen covid. Een tegendraadse studie van Nederlandse bodem zou die effectiviteit bewijzen. Na maanden van gefrustreerd toezien spreken de onderzoekers voor het eerst over de waarde van hun conclusies. ‘Deze resultaten bewijzen niets’.

Ze druppelen één voor één binnen: tientallen mails die we in de dagen na de Medialogica-uitzending over Hydroxychloroquine ontvangen. De toon varieert van woedend tot verbijsterd en nieuwsgierig, maar met telkens weer dezelfde vraag: als chloroquine niet werkt tegen COVID, hoe verklaren jullie Zwolle dan?

In die uitzending reconstrueerden we de opkomst en ondergang van hydroxychloroquine - en het verwante chloroquine - als vermeend wondermiddel tegen covid-19. Het stokoude malariamedicijn stond aan het begin van de coronapandemie in het middelpunt van de belangstelling na veelbelovende resultaten in labstudies, maar raakte even snel weer uit de gratie. Het gehoopte effect werd na stevig wetenschappelijk onderzoek niet gevonden.

Toch is de belangstelling voor hydroxychloroquine, vaak afgekort tot HCQ, nog altijd hevig. ‘Gelovers’ tonen zich kritisch ten opzichte van de medische wetenschap en de reguliere pers – Argos Medialogica incluis – zou positieve resultaten negeren. Opvallend vaak passeert daarbij een studie van het Zwolse Isala-ziekenhuis, waaruit wél zou blijken dat hydroxychloroquine werkt.

Die studie zette een mediastorm in gang die 12 maanden later nog altijd sluimert. Op 10 oktober 2020, de dag van publicatie, werd er alleen al twaalfduizend keer over getwitterd. Thierry Baudet en Wybren van Haga, publieke pleitbezorgers voor het medicijn, stuwen het aantal vermeldingen op. En nog altijd doet het onderzoek de ronde. Op het moment van schrijven is de laatste tweet die de Zwolse studie bij naam noemt begin oktober verstuurd.

Rob Elens, de Limburgse huisarts die door de Inspectie Gezondheidszorg op zijn vingers werd getikt voor het voorschrijven van HCQ, benoemt de studie ook vaak in zijn voortdurende pleidooi voor het gebruik van het middel. Afgelopen zomer nog bij de alternatieve nieuwswebsite BLCKBX: ‘Laatst was er ook in Zwolle positief nieuws over dit geneesmiddel. Dus ik vind het echt een gemiste kans dat er geen richtlijn is geschreven [..] waarin dit middel in ieder geval het voordeel van de twijfel moet krijgen.’

Dat deze ene studie bijdraagt aan het levend houden van de discussie rondom de werkzaamheid van alternatieve coronamedicijnen mag duidelijk zijn. Maar wat zegt het Zwolse onderzoek nu werkelijk? En hoe beoordelen de onderzoekers de manier waarop hun conclusies worden besproken?

Die vragen wil het Isala-ziekenhuis aanvankelijk niet beantwoorden. Althans, niet in een interview. Pas na maanden van intensief heen en weer mailen, krijgen we een schriftelijke reactie, waaruit vooral blijkt dat enorme media-aandacht de auteurs van de studie heeft overrompeld. Over de invloed op hun enthousiasme voor dit soort medisch onderzoek willen ze wel spreken. ‘Tegelijkertijd voelt deze nieuwe media-aandacht voor deze studie wederom als buiten proportie en maken we ons ook weer op voor een nieuwe opleving van aandacht voor HCQ.’

Overrompeld

De artsen verbazen zich vanaf het begin over de enorme aandacht voor hun studie. Het ging immers om een klein effect in een zogeheten retrospectieve observationele studie onder een kleine groep patiënten. Zulke studies hebben een veel lagere bewijskracht, dan prospectieve gerandomiseerde studies, waarbij grotere groepen deelnemers willekeurig worden ingedeeld in een behandel- en een controlegroep. Die stap – randomisatie geheten - is belangrijk om toeval uit te sluiten, legt methodoloog en hoogleraar klinische epidemiologie Rolf Groenwold uit.

‘Ten tijde dat het Isala-artikel verscheen, waren er al een aantal prospectieve gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd. Die lieten overtuigend zien dat HCQ geen, of misschien wel een ongunstig effect had. Dat is overtuigend, kwalitatief hoogwaardig bewijs. En daar komt dit onderzoek bij. Een onderzoek wat voor dit soort vraagstellingen meestal niet als de hoogste vorm van bewijs wordt gezien.’

De artsen zelf vinden de aandacht die voor studie is ontstaan na publicatie dan ook onbegrijpelijk. ‘Het effect dat wij hebben gevonden in de observationele studie was niet groot en had geen effect op de overleving, maar was blijkbaar toch nieuwswaardig. [..] Het voelde volstrekt buiten proportie, en we voelden ons overrompeld. [..] We kregen verzoeken van de media. (o.a. Jinek, Op1, Editie NL en Hart van Nederland, red.) Het was zeer opvallend dat er voor zo’n relatief kleine retrospectieve studie, zoveel aandacht kwam.’

Het artikel gaat hieronder verder.

Speelt de wijze waarop het ziekenhuis zelf het onderzoek onder de aandacht brengt daarbij ook een rol? Het persbericht dat daags voor de publicatie werd rondgestuurd liegt er niet om: ‘Hydroxychloroquine mogelijk wél effectief’, kopt het stuk. En ook de inhoud is een stuk stelliger dan de conclusies uit het onderzoek zelf. Methodoloog Groenwold noemt het te kort door de bocht: ‘Ik zou het genuanceerder verwoorden. Ik zou zeggen dat HCQ mogelijk een gunstig effect heeft gehad op IC-opname, maar met de kanttekening dat soort onderzoek veel mitsen en maren heeft.’

Een woordvoerder van het Isala-ziekenhuis: ‘We hebben op dat moment niet bedacht dat het statement te boud zou zijn […] het persbericht zelf was voor de onderzoekers van ondergeschikte waarde aan de daadwerkelijke inhoud van het onderzoek. Echter, als we hadden geweten welke mediastorm over ons heen zou komen, hadden we het bericht anders geformuleerd.’

Toch staat dit persbericht nog altijd online, met dezelfde kop en zinsneden als: Lammers en Groeneveld concluderen dat hydroxychloroquine – in tegenstelling tot eerdere berichten – wel degelijk effectief is tegen het COVID-19 virus.

Op een later toegevoegd kader dat hydroxychloroquine ‘niet bewezen effectief’ is na, valt op de website van het Isala niets terug te lezen van de afstand die de onderzoekers nu – een jaar later - innemen. ‘Omdat het een retrospectieve studie is, met een kleine groep, bewijzen deze resultaten niets’, laten artsen Lammers en Groeneveld weten. Ze voegen daaraan toe dat veel mensen aan de haal zijn gegaan met hun conclusies. ‘Er werd opgeroepen om HCQ overal te gaan gebruiken […] Op Twitter was bijna niemand te vinden die recht deed aan de conclusies van het onderzoek en de opmerking dat meer onderzoek nodig is.’

Het blijft onduidelijk waarom het stevige artikel van het Isala zelf nog altijd online te vinden is. Klaar om nog een keer gedeeld te worden op Twitter, terwijl de wetenschappelijke waarde van de studie minimaal is, zoals de artsen zelf nu ook zelf zeggen. Zo blijft de Isala studie online een eigen leven leiden.

Schriftelijke reactie Isala-ziekenhuis

klik op 'open'

1. Hoe is dit onderzoek tot stand gekomen?

Het onderzoek is tot stand gekomen toen de nationale behandelrichtlijn van de SWAB het behandeladvies aan het begin van de pandemie open liet: artsen kon zelf een keuze maken voor ofwel geen behandeling, ofwel behandeling met HCQ (hydroxychloroquine) danwel CQ (chloroquine). In Zwolle hebben we toen de beslissing genomen met het behandelteam (infectioloog, longarts, IC arts, apotheker en medisch microbioloog) om patiënten te behandelen volgens de richtlijn met CQ. Na een aantal weken/ maanden hadden we twijfels aan de werkzaamheid en de mogelijke bijwerkingen. We wilden daarom “onze CQ-patiënten” vergelijken met 1 ziekenhuis dat had gekozen voor HCQ en 1 dat koos voor geen medicatie. In een oproep in de landelijke Covid-app wilden zoveel ziekenhuizen meedoen dat het een landelijke studie heeft kunnen worden.

    • Wat is de wetenschappelijke waarde en weging van dit onderzoek? Kan op basis van een retrospectieve studie iets worden vastgesteld?

Een retrospectieve studie zoals deze, die terugkijkt naar een behandelperiode, is altijd inferieur aan een prospectieve (met name gerandomiseerde) studie. Op basis van retrospectieve studies kan wel een (therapie)-effect worden gevonden, maar de resultaten zullen altijd bevestigd moeten worden in een prospectief onderzoek. Er is namelijk altijd kans op “bias”, de keuze voor het soort therapie is namelijk nooit volledig random zoals in een loting bij gerandomiseerd onderzoek. Wij hebben daarom geconcludeerd naar aanleiding van de resultaten (waarover wij zelf ook verrast waren), dat er meer onderzoek nodig was naar deze specifieke groep patiënten (namelijk: patiënten die wel ziek genoeg waren om opgenomen te moeten worden, maar nog in de eerste 7 dagen van de ziekte).

2. Op het moment dat het Isala onderzoek wordt gepubliceerd (oktober 2020) zijn de resultaten van het recovery-onderzoek, een grote gerandomiseerde trial, al bekend. Wat is de wetenschappelijke weging van het Isala onderzoek ten opzichte van het recovery onderzoek? Hoe verhoudt de waarde van het Isala onderzoek zich tot het Recovery onderzoek en andere platform studies?

Het onderzoek is tot stand gekomen toen de nationale behandelrichtlijn van de SWAB het behandeladvies aan het begin van de pandemie open liet: artsen kon zelf een keuze maken voor ofwel geen behandeling, ofwel behandeling met HCQ (hydroxychloroquine) danwel CQ (chloroquine). In Zwolle hebben we toen de beslissing genomen met het behandelteam (infectioloog, longarts, IC arts, apotheker en medisch microbioloog) om patiënten te behandelen volgens de richtlijn met CQ. Na een aantal weken/ maanden hadden we twijfels aan de werkzaamheid en de mogelijke bijwerkingen. We wilden daarom “onze CQ-patiënten” vergelijken met 1 ziekenhuis dat had gekozen voor HCQ en 1 dat koos voor geen medicatie. In een oproep in de landelijke Covid-app wilden zoveel ziekenhuizen meedoen dat het een landelijke studie heeft kunnen worden.

    • Wat is de wetenschappelijke waarde en weging van dit onderzoek? Kan op basis van een retrospectieve studie iets worden vastgesteld?

Een retrospectieve studie zoals deze, die terugkijkt naar een behandelperiode, is altijd inferieur aan een prospectieve (met name gerandomiseerde) studie. Op basis van retrospectieve studies kan wel een (therapie)-effect worden gevonden, maar de resultaten zullen altijd bevestigd moeten worden in een prospectief onderzoek. Er is namelijk altijd kans op “bias”, de keuze voor het soort therapie is namelijk nooit volledig random zoals in een loting bij gerandomiseerd onderzoek. Wij hebben daarom geconcludeerd naar aanleiding van de resultaten (waarover wij zelf ook verrast waren), dat er meer onderzoek nodig was naar deze specifieke groep patiënten (namelijk: patiënten die wel ziek genoeg waren om opgenomen te moeten worden, maar nog in de eerste 7 dagen van de ziekte).

3. Dat de resultaten van het recovery onderzoek de resultaten van het Isala onderzoek niet onderschrijven was ten tijde van de publicatie van het Isala onderzoek bekend. Waarom hebben jullie toch besloten de resultaten te publiceren?

Zie de tekst hierboven. Ons publicatieproces was in volle gang toen de Recovery trial de tussentijdse data (nog niet ge-peer-reviewd) publiceerde. Uiteraard hebben we hier gesprekken over gehad, maar gemeend dat onze patiëntengroep anders gedefinieerd was en dat onze resultaten wellicht toch van toegevoegde waarde konden zijn.

4. Het Isala heeft ten tijde van de publicatie een persbericht uitgestuurd over de onderzoeksresultaten. Welke mediastrategie is van tevoren bepaalt rondom dit onderwerp, waarom, wat hield die in en hoe kwam die tot stand?

We hadden een mediastrategie voorbereid voor het moment dat de publicatie definitief zou zijn. Er is een voorpublicatie geweest van het onderzoek. Het was toen nog niet definitief gepubliceerd. Wij hebben toen nog niets gecommuniceerd. De NOS heeft deze voorpublicatie opgemerkt en naar aanleiding daarvan ons gevraagd of we mee wilden werken aan een artikel. We hebben daaraan meegewerkt omdat we hierin een kans zagen ons verhaal in een keer goed uit te leggen. De NOS stak er ook tijd en energie in om alle kanten van dit onderzoek te belichten. We hadden toen al besloten om niet op verzoeken van andere media in te gaan. We hadden immers al een keer ons verhaal kunnen vertellen. Op de dag van de definitieve publicatie van het onderzoek, publiceerde de NOS hun artikel. Op dat moment hebben wij ook een bericht naar buiten gedaan via onze website, LinkedIn en Twitter. Op de dag van publicatie heeft de NOS ons gevraagd om ons verhaal ook voor camera te vertellen. Hier hebben we aan meegewerkt.

    • Wat viel jullie op in de reacties, publicaties en verzoeken van de media?

Het was zeer opvallend dat er voor zo’n relatief kleine retrospectieve studie, zoveel aandacht kwam. Wij voelden ons hierdoor overvallen, het voelde niet gepast om zoveel media-aandacht te krijgen, ondanks dat het wel bekend was dat alles wat met HCQ te maken had in de media een controversieel onderwerp was. We zijn daarom op geen van de verzoeken ingegaan, behalve de NOS: naast het artikel zouden ze een radio-item maken op zaterdagochtend. Op de dag zelf kwam het verzoek voor het journaal en hebben we hieraan meegewerkt.

5. Hoeveel en welke verzoeken heeft het Isala van media ontvangen, hadden jullie die verwacht, hoe zijn jullie hiermee omgegaan en waarom?

We kregen verzoeken van de media. (Jinek, Op 1, Editie NL, Hart van NL en de Stentor). De hoeveelheid viel wel mee, al waren het wel vooral grote landelijke media. Als we zeiden niet mee te werken, werd er ook niet aangedrongen. Al deze programma’s vroegen ons om in hun medium een toelichting op het onderzoek te geven. We hebben aan geen van deze verzoeken gehoor gegeven. Hiervoor hadden we de volgende redenen:

  • We hadden ons verhaal al bij de NOS kunnen toelichten, daar hielden we het graag bij (dit is ook hoe we op alle verzoeken hebben gereageerd inclusief een verwijzing naar het artikel op onze website over het onderzoek). Onze reactie op de verzoeken: “We hebben het onderzoek mogen toelichten bij de NOS. Zij maken er een item van. Samen met de onderzoekers hebben we besloten dat we het daarbij laten.”
  • Ons onderzoek had een goede toelichting nodig. Door de setting van de diverse verzoeken en (waarschijnlijk) beperkte ruimte om het toe te lichten, verwachtten we dat we het onderzoek niet zo konden presenteren als we wilden.
  • In de wereld was er ook ten tijde van de uitkomsten van ons onderzoek veel te doen rondom hydroxychloroquine. Denk aan de reactie van de toenmalige president van Amerika Donald Trump, Thierry Baudet, huisarts Elens en andere onderzoeken rondom HCQ. We vonden dat ons onderzoek niet in die discussie thuishoorde.

De meeste aandacht voor het onderzoek was er via social media, en dan vooral op Twitter. Veel mensen trokken (verkeerde) conclusies uit enkel de kop van ons artikel. Er werd opgeroepen om HCQ overal te gaan gebruiken. Mensen die heel erg geloofden in de werking van HCQ gingen met dit onderzoek aan de haal. Op Twitter was er bijna niemand te vinden die recht deed aan de conclusies van het onderzoek en de opmerking dat meer onderzoek nodig is. Uit alles bleek dat mensen het artikel en de nuance die daarin zat niet hadden gelezen. Overigens werden we als Isala in 99% van de gevallen alleen genoemd op social media. Er werd ons geen vraag gesteld. Veel mensen retweeten onze tweet met hun conclusie erbij. De piek in oktober 2020 was heel hoog. Maar ook daarna hebben we meerdere keren een piekje in aandacht op social media gehad.

Daarnaast waren er ook persoonlijk reacties naar de onderzoekers, zie beantwoording vraag 7.

6. Vonden de onderzoekers de hoeveelheid mediaverzoeken in proportie staan tot de waarde van de publicatie?

Nee, het voelde volstrekt buiten proportie, en we voelden ons overrompeld. Gelukkig gaf de NOS ons wel de mogelijkheid om de inhoud van het item van alle kanten te belichten. Op ons verzoek is bv. uitdrukkelijk op camera gezegd dat de resultaten niet van toepassing waren op patiënten die niet in het ziekenhuis opgenomen waren (in de huisartsenpraktijk, de eerste lijn).

7. Wat voor reacties hebben de onderzoekers persoonlijk en het Isala Ziekenhuis Zwolle gehad na publicatie? Hadden jullie die reacties verwacht en hoe zijn jullie hiermee omgegaan?

Persoonlijk hebben de onderzoekers uiteraard erg veel reacties gehad, na het 8 uur journaal item op zaterdagavond. Daarna hebben de onderzoekers ook veel emails gekregen, van collega’s maar ook van leken, vooral met vragen of HCQ niet toch ook voor patiënten in de eerste lijn geschikt was, en of we ook hadden gekeken naar Zink en Ivermectine. De meeste hebben de onderzoekers proberen te beantwoorden, als er echt gekke vragen waren hebben we de mails niet beantwoord.

8. Is het Isala ziekenhuis op de hoogte van de rol die het onderzoek speelt in de argumentatie rondom de werking van HcQ tegen Covid-19? Hoe kijken jullie naar het gebruik van jullie onderzoek om deze argumentatie kracht bij te zetten?

We zijn nog altijd verbaasd hoe het mogelijk is -nadat wij voor ons gevoel zo duidelijk zijn geweest dat er geen uitspraken gedaan kunnen worden over patiënten in de eerste lijn- dit een eigen leven is gaan leiden. Ook hebben wij geconcludeerd dat er eerst meer onderzoek nodig zou zijn om het effect te bewijzen. Na de publicatie van Recovery is HCQ uit de behandelrichtlijn gehaald, en werd er geen nieuw onderzoek naar HCQ/CQ meer gestart, mede door de negatieve aandacht van de media denken we dat men de handen er ook niet meer aan wilde branden. Ook is te verwachten op theoretische gronden dat het effect van dexamethason veel groter is dan HCQ (beide zijn afweer verminderend), een reden om geen studie met HCQ meer te doen.

9. Het onderzoek is, en wordt nog steeds, door mensen die in de werking van Hydroxychloroquine tegen Covid-19 geloven, aangehaald als bewijs voor die werking. Ook wij hebben na onze uitzending over HcQ in april mails ontvangen van mensen die het Isala onderzoek aanhaalden als bewijs. Bewijst het Isala onderzoek dat Hydroxychloroquine werkt tegen Covid-19?

Nee, het onderzoek toont aan dat HCQ in de specifieke patiëntengroep op de afdeling, vroeg in de ziekte, een beschermend effect zou kunnen hebben tegen IC opname. Omdat het een retrospectieve studie is, met een kleine groep (slechts 3 ziekenhuizen in het onderzoekscohort gaven HCQ) , bewijzen deze resultaten niets, behalve dat er ingezoomd op deze groep meer onderzoek nodig is. Je mag dit resultaat niet vertalen naar andere omstandigheden omdat dat niet onderzocht is. Corona patiënten buiten het ziekenhuis zouden in principe in een aparte studie onderzocht moeten worden.  Het effect dat wij hebben gevonden in de observationele studie was niet groot en had geen effect op de overleving, maar was blijkbaar toch nieuwswaardig.

Ook de claims van zink en azitromycine moeten nog onderzocht worden. Alleen met onderzoek kan je een bepaald effect op het spoor komen.

10. Ook wordt het onderzoek op een aantal plekken in één adem genoemd met de theorie van o.a. huisarts Rob Elens, die gelooft dat HcQ moet worden ingezet in de eerstelijnszorg. Wat zegt het Isala onderzoek over de werking van Hydroxychloroquine in de eerstelijnszorg?

Daar zegt dit onderzoek helemaal niets over. Je mag resultaten van een specifieke patiëntengroep niet doortrekken naar andere situaties. Dat vergt weer nieuwe studies. Zo werkt het in de wetenschap.

11. Hebben mensen die geloven dat het Isala onderzoek dergelijk bewijs levert contact gezocht met het Isala ziekenhuis? In welke mate?

We hebben een aantal emails gekregen van huisartsen met de vraag of wij nog onderzoek gingen doen naar het effect van HCQ in de eerste lijn, en of we ook hebben gekeken naar zink.

12. Welke verantwoordelijkheid voelen jullie hier zelf voor?  In hoeverre draagt bijvoorbeeld de eerste zin van het persbericht ‘Het antimalariamiddel hydroxychloroquine leidt bij COVID-19 patiënten op de verpleegafdeling tot significant betere resultaten dan tot dusver gedacht,’ bij aan de instandhouding van het geloof in het middel?

    • In retrospectief, was dit op dat moment met alle overige studies die al waren gepubliceerd en in de weging daarvan, een juiste conclusie?

In retrospectief was de eerste zin van het persbericht een minder goed idee dan het op dat moment leek te zijn. Wij hebben op dat moment niet bedacht dat het statement te boud zou zijn. Wel waren we trots op de integere inhoud van onze studie, op de landelijke samenwerking, op de gedegen statistiek waarbij de resultaten op allerlei statistische methoden consistent bleven, het peer-review proces (terwijl andere studies gehaast de resultaten zonder peer-review op MedRxiv plaatsten). Andere studieresultaten waren (nog) niet eenduidig, we hoopten op dat moment nog dat een academisch centrum een prospectieve onderzoeks-arm zou kunnen opzetten naar HCQ in deze specifieke patiëntengroep. Het persbericht zelf was voor de onderzoekers van ondergeschikte waarde aan de daadwerkelijk inhoud van het onderzoek. Echter, als we hadden geweten welke media storm over ons heen zou komen, hadden we het bericht anders geformuleerd.

13. Jullie hebben ervoor gekozen enkel een schriftelijke reactie te geven op onze vragen en wilden niet voor camera geïnterviewd worden. Waarom hebben jullie hiervoor gekozen?

      • Kunnen jullie je voorstellen dat door verder niet publiekelijk te reageren het beeld rondom te studie zoals dat wordt geschetst in bepaalde kringen in stand blijft?

We denk dat het niet echt uitmaakt wat wij of anderen nog zeggen over HCQ. Degenen die onvoorwaardelijk in HQC geloven, horen en lezen alleen wat in het straatje past. Ook nu voelt eventuele nieuwe media-aandacht voor deze studie buiten proportie, en mogelijk weer als vonkje voor mensen om de studie op onjuiste wijze aan te halen. Voor ons is het HCQ hoofdstuk gesloten. We staan nog steeds achter onze mediastrategie. En ook nog steeds om de redenen die we bij vraag 5 hebben genoemd; we hebben de ruimte gekregen van de NOS om ons verhaal helder te kunnen vertellen.

Wat we een volgende keer anders zouden doen is nog een keer kritisch naar de inhoud van ons social mediabericht en de titel van het bericht op onze website kijken. De inhoud van de social media berichten en de titel van het bericht klopte maar de betekenis die mensen aan alleen de titel gaven is verkeerd uitgelegd. We hebben te weinig ingeschat dat mensen het artikel zelf niet of met een gekleurde bril op lezen en er hun eigen waarheid aan geven.

We waarderen het item dat je nu maakt over de(social) media-aandacht voor wetenschappelijke onderzoeken. We werken via deze verklaring graag mee aan je item omdat we zien dat je een punt raakt dat van invloed zou kunnen zijn op hoe de reacties op (social) media van invloed zijn op het enthousiasme om dit soort onderzoek te doen. Tegelijkertijd voelt deze nieuwe media-aandacht voor deze studie wederom als buiten proportie en maken we ons ook weer op voor een nieuwe opleving van aandacht voor HCQ.