Hoe Nederland 2 miljoen niet-werkende coronapillen bestelde

Nog voor het virus definitief in Nederland wordt vastgesteld circuleren er berichten dat een medicijn tegen corona mogelijk al bestaat. Eind februari 2020 verschijnen de eerste lijstjes met mogelijke geneesmiddelen in de media. Daar zou een wondermiddel tussen zitten: de in vergetelheid geraakte malariapil ‘chloroquine’ en diens mildere broertje ‘hydroxychloroquine’. Een hoopvol bericht, vooral omdat beide middelen al jaren worden gebruikt, wijd verkrijgbaar zijn en ook relatief goedkoop in te slaan. Het beste nieuws: chloroquine wordt door een Nederlandse farmaceut geproduceerd, Ace Pharmaceuticals. Zij zijn bovendien de enige producent van West-Europa.

Niet alleen Nederland vestigt de hoop op chloroquine. Terwijl er nog nauwelijks onderzoek is gedaan mengen zich wereldwijd beroemdheden en politici zich in het debat. Tesla-baas Elon Musk twittert half maart over de mogelijke effecten, waarna de zoekterm ‘chloroquine’ op Google omhoogschiet.  Ook de Amerikaanse president Donald Trump twittert veelvuldig over het middel, en beweert tot ver in 2020 dat hij preventief hydroxychloroquine slikt.

Dat het middel inderdaad een wapen is in de strijd tegen het oprukkende virus, staat op dat moment nog allerminst vast. Sterker: de medisch-wetenschappelijke wereld is dan nog druk bezig de werkelijke effectiviteit te onderzoeken. Chloroquine en hydroxychloroquine zijn inderdaad al jaren geleden veilig bevonden, en dus goedgekeurd voor gebruik. Maar dat geldt wel alleen voor de behandelingen waar het middel ook voor is getest, zoals: malaria en de chronische ziektes reuma en lupus. Het middel voorschrijven voor een ander ziektebeeld, off-label zoals dat heet, is toelaatbaar. Maar dat mag volgens de WHO alleen als er voldoende bewijs is voor de mogelijke effectiviteit van het geneesmiddel. Het enige bewijs dat de chloroquines werken tegen corona komt uit China. Op gekweekte cellen in een lab is aangetoond dat het middel virus-remmend werkt. Ook een klinische studie, getest op een kleine groep patiënten, zou positieve resultaten laten zien.

In Nederland zien het Centrum Infectie Bestrijding (CIB) van het RIVM en de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) de Chinese resultaten ook. Op basis daarvan komen zij op 3 maart met een zogenaamde handreiking ‘Medicamenteuze behandelingen voor patiënten met Covid-19.’ Het is een leidraad voor de Nederlandse ziekenhuizen, zodat niet iedere arts zelfstandig het wiel hoeft uit te vinden. In die leidraad staat een schema met behandelopties per ziektebeeld. Chloroquine staat er vanaf het begin in, hydroxychloroquine volgt op 20 maart. Terwijl de bewijskracht van de Chinese onderzoeken flinterdun is. Grote placebo-gecontroleerde studies die doorgaans de norm zijn bij nieuwe behandelmethoden hebben dan nog niet plaatsgevonden. Toch worden covid-patiënten in het ziekenhuis al wel met een chloroquine-kuur behandeld.

Terug naar Ace Pharmaceuticals, de Nederlandse fabrikant van het - op dat moment nog - mogelijke wondermiddel. Ace bedient een kleine markt. Naar eigen zeggen maken ze normaliter eens per twee jaar vijfduizend verpakkingen, voor een groep van maximaal driehonderd patiënten. Daar komt verandering in als ze februari 2020 een telefoontje krijgen van Peter J. de Vries, medisch consultant en arts bij het Tergooi ziekenhuis in Hilversum. De Vries werkt als infectioloog gespecialiseerd in tropische ziekten al langer met chloroquine. Wanneer het medicijn in 2008 vanwege de beperkte vraag, van de markt dreigt te verdwijnen, trekt De Vries aan de bel bij farmaceut Ace. Sinds die tijd houdt de farmaceut het middel voor een kleine groep patiënten op de markt, en voorziet de infectiespecialist het bedrijf in ruil hiervoor van kennis.

Ook De Vries houdt de ontwikkelingen rondom het voor hem zo bekende medicijn nauwgezet in de gaten: ‘Toen wij zagen dat er steeds meer enthousiasme voor het middel ontstond, ook naast de wetenschap, heb ik de fabrikant, want die ken ik ook vanwege chloroquine, een brief gestuurd. Van hé realiseer je nou dat als er heel veel vraag gaat ontstaan, dat je dan wel tabletjes op de plank moet hebben.’ De Vries is op dat moment al bezig met een literatuurstudie naar de werking van chloroquine bij Covid-19, en na overleg met Ace stuurt hij zijn resultaten op. Ook stuurt hij een brief mee waarin hij de fabrikant oproept ‘te anticiperen op een mogelijk verhoogde vraag’ naar het middel, zo bevestigt een woordvoerder van Ace Pharmaceuticals.

Na het contact met De Vries stuurt Ace een brief aan Bruno Bruins, op dat moment minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS). ‘Toen de opvattingen van deskundigen steeds meer wezen op effectiviteit van chloroquine bij de bestrijding van COVID-19 hebben wij bij Ace, vanuit onze maatschappelijke betrokkenheid en verantwoordelijkheid heel sterk het gevoel ontwikkeld dat hier iets mee moest gebeuren,’ aldus een woordvoerder van Ace Pharmaceuticals. ‘Om die reden heeft Ace een brief aan de minister van Volksgezondheid gestuurd en daarin hulp aangeboden.’

In de brief verwijst Ace naar de literatuurstudie van De Vries. Uit die studie zou volgens Ace blijken dat ‘de werking tegen Covid aannemelijk is, en dat het niet alleen de ziekteverschijnselen vermindert, maar dat het ook de virusvermeerdering remt.’ Ook sturen ze de schriftelijke oproep van De Vries mee waarin hij aan Ace vraagt om te anticiperen op de eventuele grotere productie. Ace staat klaar om de productie (fors) op te schalen, schrijft het bedrijf aan het ministerie. Ze treden daarvoor wel graag eerst in overleg met het ministerie om een garantstelling te krijgen voor de aanleg van een noodvoorraad.

Na de brief van Ace vraagt de minister om informatie bij het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Daarna adviseert het RIVM volgens een woordvoerder van VWS ‘dat de kans groot was dat chloroquine een voorkeursmiddel zou worden.’ Op 3 maart wordt daarom besloten om vijfhonderd verpakkingen chloroquine in de calamiteitenvoorraad van het RIVM op te nemen. Een kleine week later, nadat Ace vraagt snel een beslissing te nemen over een aanvullende bestelling, worden daar bovenop nog eens tienduizend verpakkingen aangekocht.

Daarnaast gaat de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU) op verzoek van de Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (NVZA) een garantieregeling aan met ACE voor de afname van nog eens 65.000 verpakkingen. De NFU coördineert aan het begin van de pandemie kort de landelijke beschikbaarheid van geneesmiddelen. ‘De NVZA beschikte over onvoldoende financiële middelen om tot aanschaf over te gaan. De partij leek aan het buitenland verkocht te worden. Om dat te voorkomen vroeg de NVZA de NFU om een tijdelijke garantstelling.’ Aldus een woordvoerder van de NFU, die ook laat weten dat deze garantieregeling ‘later is overgenomen door het ministerie van VWS dat de partij chloroquine ook heeft betaald aan Ace Pharmaceuticals.’

In totaal schaft de Staat dus via de garantstellingen ruim twee miljoen chloroquinepillen aan bij Ace. Pillen waarvan de werkzaamheid op dat moment alleen ‘bewezen’ is in zeer kleine studies, die methodologisch beperkt zijn. Vanaf april begint dat beeld bovendien te kantelen. Nieuwe studies laten vrijwel geen enkel effect van chloroquine in de behandeling van Covid-19 zien. Sterker nog: zij tonen aan dat het middel door bijwerkingen nadelige gevolgen kan hebben. Het leidt ertoe dat chloroquine, net als hydroxychloroquine op 1 mei uit de SWAB-handreiking wordt gehaald. Op dat moment hebben er volgens het RIVM net geen elfduizend patiënten in de Nederlandse ziekenhuizen gelegen. Hoeveel van deze patiënten de malariamedicatie toegediend hebben gekregen is nog altijd niet duidelijk.

Kort nadat VWS ruim 75.000 verpakkingen chloroquine heeft ingekocht, wordt het middel dus onbruikbaar in de strijd tegen covid. Volgens VWS is er voor 55.000 van de 75.000 aangekochte verpakkingen gebruik gemaakt van de garantieregeling, wat volgens de woordvoerder inhoudt dat deze wel zijn betaald, maar niet fysiek zijn geleverd. Volgens Ace zelf is zo ongeveer de helft van de onder de garantieregeling vallende verpakkingen uiteindelijk aan de ziekenhuizen of het RIVM geleverd. ‘Daarna kwamen de eerste resultaten van onderzoeken naar buiten dat chloroquine niet de ‘gamechanger’ was in de behandeling van Covid-19, waardoor chloroquine snel uit de gratie raakte.’

Op de vraag welke prijs er is betaald laat het ministerie weten dat de prijzen van geneesmiddelen vertrouwelijk zijn. De noodvoorraad die het RIVM namens VWS aankocht ligt volgens de woordvoerder van VWS nog altijd opgeslagen bij het RIVM. De verpakkingen die Ace nooit heeft geleverd zijn wel degelijk geproduceerd. Volgens Ace is er nog geprobeerd de overgebleven productie te doneren aan landen waar chloroquine wordt gebruikt in de behandeling voor malaria. ‘Ondanks dat die internationale belangstelling voor deze toepassing concreet was, kregen we door regelgeving geen toestemming van de overheid voor export. Alle pogingen ten spijt, zal de houdbaarheid van de laatste verpakkingen in dit voorjaar verlopen, waarna ook voor deze verpakkingen vernietiging volgt.’

Zowel het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, het RIVM, en de Nederlandse Federatie voor Universitaire Medische Centra geven aan dat de beslissing rondom de aankoop is genomen op basis van de verwachtingen die voor het geneesmiddel veelbelovend waren, en dat ervan uit werd gegaan dat de kans groot was dat chloroquine een voorkeursmiddel zou worden in de behandeling van Covid. Terugkijkend is de vraag of deze aanname wel te rechtvaardigen is.

In het artikel Chloroquine bij covid-19. Hype of niet?, gepubliceerd in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTVG), bekijken een aantal medici het wetenschappelijk bewijs dat in maart 2020 beschikbaar was. Zij komen tot de conclusie dat dit beperkt was, en enkel gebaseerd op labonderzoek, omdat de resultaten uit de Chinese klinische studie nooit zijn gepubliceerd. ‘Het is de vraag of het voorschrijven van chloroquine of hydroxychloroquine aan patiënten met Covid-19 gerechtvaardigd was, gezien het beperkte bewijs, en de effectiviteit ervan.’

De onderzoekers wijzen ook op de bijwerkingen. Van chloroquine is bekend dat men er hartkloppingen en hallucinaties van kan krijgen. Zij concluderen hierover dat ‘het begrijpelijk is dat men in een pandemie zoekt naar een effectief medicijn, maar bij een middel met een bekend bijwerkingsprofiel had men moeten wachten totdat de effectiviteit ervan was aangetoond. Wellicht hebben politieke druk, wetenschappelijke onzekerheid en het feit dat we ons in een pandemie bevinden waarbij iedere werkzame therapie welkom is, bijgedragen aan het ontstaan van deze hype’, aldus de onderzoekers.

Hoofdredacteur van het NTVG Marcel Olde Rikkert onderschrijft deze conclusie: ‘Er is te veel op de rook gevaren. Er is veel te weinig gekeken naar wat hier nu echt aan feitelijkheid voorhanden was, en of dat voldoende is om daarom meer te gaan produceren. Het was zo’n niets betekenend signaal uit China.'  Het telefoontje van de Vries aan Ace vindt hij in dit licht ook opmerkelijk. ‘Dat op die grond wordt gezegd ‘ik zie iets aankomen, maak de drukpersen maar klaar, dat is natuurlijk tamelijk bizar.’ En ook op de inkoop van VWS is hij kritisch. ‘Er is blijkbaar vanuit de optiek de bevolking goed te kunnen bedienen zo’n deal gesloten. Achteraf moet je denk ik constateren dat VWS ook één van de partijen is die lessen moet trekken uit deze historie.’

Volgens Olde Rikkert zijn er al wel stappen in de goede richting gezet. Eind vorig jaar is er een Adviespanel Innovatieve Behandelingen Covid-19 opgericht, waar hij zelf ook aan deelneemt. ‘Dat panel bestaat om een buffer te hebben, om te kijken voor welke behandelingen voldoende bewijs is om daar een voorraad van aan te leggen. Bij het snel omarmen van allerlei middelen moet je niet gaan prijsschieten. Je zou als overheid moeten zeggen, wij gaan investeren in goede informatie. Dat is denk ik waar je je geld voor moet uittrekken. Niet voor het van stel op sprong aanzetten van pharma-bedrijven.’