Vaccin tegen kanker

Het onderzoek was een pilot studie. Doel hiervan is volgens Maarten van Smeden (medisch statisticus en epidemioloog UMC Utrecht, red.) te onderzoeken hoe praktisch haalbaar de studie is, en niet om de effectiviteit en veiligheid van medicatie te onderzoeken zoals in de uitzending van Khalid & Sophie werd gesuggereerd.

Wij doen nooit een studie om te zien hoe haalbaar een studie is. Wij hebben wel degelijk effectiviteit en veiligheid geprobeerd te onderzoeken en beide ook aangetoond in honden. Geneesmiddelonderzoek vindt meestal plaats in kleine knaagdieren. Testen van efficacy/doeltreffendheid in honden is redelijk uniek en is in onze ogen veelzeggender dan testen in muizen. De studie in honden is opgezet als fase I studie (veiligheid), maar bij de waargenomen effectiviteit lijkt het meer op een fase II studie (effectiviteit).  

Het onderzoek is gepubliceerd in het blad Nature Communications. Bij Khalid & Sophie zegt Sophie Hilbrand in plaats hiervan Nature. U benoemt ook Nature in plaats van het te corrigeren.

Helemaal gelijk, dat was inderdaad beter geweest. Wel met de kanttekening dat het programma Khalid & Sophie een programma is voor een breed en algemeen publiek. Daarin wordt niet op ieder detail ingegaan. Terzijde, Nature Communications is als satelliet van Nature eveneens gezaghebbend. En geïnteresseerde wetenschappers en wetenschapsjournalisten zoeken natuurlijk de publicatie op.

In het Nederlandstalige persbericht van het Amsterdam UMC staat dat er 35 honden zijn behandeld. Dit is overgenomen door het ANP, een aantal kranten en herhaald bij Khalid & Sophie. Maar in het wetenschappelijk artikel gaat het om slechts 10 honden. In de media werd niet duidelijk dat het tussentijdse resultaten betrof.

Dat klopt, ten tijde van het persbericht waren er 35 honden behandeld. De publicatie zelf geeft uiteraard duidelijk aan dat het om een interim analyse gaat en om 10 honden. Tussen het indienen van onderzoek bij een wetenschappelijk blad tot het daadwerkelijk publiceren gaat nu eenmaal veel tijd overheen, vaak een jaar. En in die tijd zitten we natuurlijk niet stil. We wisten in mei dit jaar dus veel meer dan wat in de paper destijds gerapporteerd is, en ik heb verteld over die actuele stand van zaken. 

Het persbericht meldt dat de gemiddelde overleving van de honden verdubbelde na de behandeling met het vaccin. Deze conclusie kan niet gemaakt worden zonder controlegroep.

De hondenstudie was een klinische studie. De controlegroep bestaat uit historische data. Wij vonden het niet ethisch om een groep honden onbehandeld laten, dat doen we ook niet bij soortgelijke studies met mensen. Het betrof bovendien een goed gedocumenteerde groep, dus ik vind met reden dat die terecht als controle kan worden gebruikt. Dat is blijkbaar ook het oordeel van de peer reviewers.

Er zat geen controlegroep in het onderzoek. Voor een pilot studie is dit prima, volgens Van Smeden, maar dan kan je geen conclusies trekken over de effectiviteit en veiligheid van de vaccinaties en ook niet de conclusie dat de vaccinatie ook bij mensen zou werken. Deze indruk wordt wel gewekt bij Khalid & Sophie.

Er was wel degelijk een controlegroep, namelijk de historische groep, zoals hierboven al aangegeven. Onze studie heeft overtuigend effectiviteit en veiligheid aangetoond. Het klopt dat het resultaat in honden niet betekent dat het ook bij mensen werkt. Daar krijgen we pas info over na het testen bij mensen, hetgeen ik in vervolgonderzoek wil gaan doen. Maar we doen dierexperimenteel onderzoek natuurlijk niet voor niets, dat is een stap op weg naar onderzoek bij mensen. Als dit onderzoek niets had opgeleverd, hadden we deze weg verlaten. Maar met deze resultaten kunnen we met recht beginnen aan humaan onderzoek.

In het onderzoeksprotocol staat omschreven dat alle honden 4 vaccinaties zouden krijgen. 6 van de 10 honden kregen er uiteindelijk meer.

In de publicatie staat dat er 4 vaccinaties worden gegeven met 2 weken tussentijd, en daarna boostervaccinaties wanneer de antilichamen zakken beneden de 50% van hyperimmuniteit. In de praktijk betekent dit dat alle honden iedere 3 tot 4 maanden boostervaccinaties krijgen. We hebben daar geen onduidelijkheid over laten bestaan.

Maarten van Smeden vindt het onderzoek op methodologisch vlak 'rammelend' - onder andere door het aantal gegeven vaccinaties, de conclusie die wordt gemaakt over de overleving van de honden en de onduidelijkheid over het aantal honden in de studie.

In de studie staat duidelijk het aantal vaccinaties en het aantal honden alsook de conclusie van een positief resultaat op overleving. Het onderzoek is door ethische commissies, zoals de lokale DEC en de landelijke Centrale Commissie Dierproeven, getoetst en goedgekeurd. Daarnaast doen Nature journals dat allemaal ook onafhankelijk. En niets ten nadele van wie dan ook, maar dat is nu precies waarom op het gebied van wetenschappelijke publicaties zo veel protocollen en regels over transparantie gelden: in dit geval beoordeelt de redactie (toch niet de minste in het geval van Nature communications) het aangeleverde artikel, en laat het beoordelen door meerdere onafhankelijke peer reviewers. Juist om te voorkomen dat een individuele mening maatgevend is.

Bij Khalid & Sophie zegt u dat mensen voor 99,9% op honden lijken. Het is niet duidelijk waarop u dat baseerde, aangezien de meeste bronnen spreken van 84% overeenkomst tussen menselijk genoom en dat van honden.

Dat klopt, en dat is illustrerend voor de spagaat waarmee je als wetenschapper in zo’n programma zit. Wat ik bedoelde is dat 'honden in veel dingen erg op mensen lijken'. Overigens is de vaccin target extracellulair vimentine meer dan 99% identiek tussen mens en hond. Maar nogmaals ik bedoelde te zeggen dat mens en hond veel op elkaar lijken, met een algemeen lekenpubliek in het achterhoofd. Wel een reminder om hier in het vervolg extra voorzichtig mee om te gaan.

Volgens Marcel Olde Rikkert (hoofdredacteur van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, red.) wil dit onderzoek met proefdieren allerminst zeggen dat het middel ook bij mensen zal werken. In veel onderzoeken worden effecten bij honden niet gevonden bij mensen.

Deze studie in honden is mijns inziens het beste wat we kunnen doen voordat we bij mensen gaan testen. De relevantie van blaaskanker in honden voor de behandeling van mensen is veelvuldig beschreven in de literatuur. Zie ook mijn vorige opmerking over (dit) dierexperimenteel onderzoek.

Sophie zegt tegen u: 'Dus bij die vijfendertig honden heeft het gewoon honderd procent aangeslagen.' U zegt er niet bij dat slechts 2 van de 10 honden uit het onderzoek zijn genezen, 2 honden zijn overleden door ziekte en 2 honden uit de studie zijn gehaald. De kijker blijft achter met het idee dat alle honden baat hadden bij de behandeling.

Dat heb ik helemaal correct bedoeld en ook zo gezegd. Op het moment van K&S hadden we nog een Objective Response Rate van 100%. Inmiddels is dat 93% geworden. 2 honden zijn genezen. Daarnaast is het succes van een behandeling – laat staan een wetenschappelijk onderzoek – natuurlijk niet alleen af te meten aan totale genezing. Er zijn talloze middelen op de markt die voor een korte of langdurige remissie zorgen van een ziektebeeld. Dat kan ook beschouwd worden als een klinisch succes. Als voorbeeld, hiv-medicatie geneest niemand van hiv, maar er is geen mens die zal zeggen dat hiv-medicatie niet klinisch effectief is. Begrijp me goed, zover zijn we in ons onderzoek nog lang niet, maar ik vind dat we tijdelijke remissie van de ziekte en het slinken van een tumor als klinisch succes mogen bestempelen.

Volgens Maarten Keulemans (wetenschapsredacteur van de Volkskrant, red.) is de manier waarop uw onderzoek besproken is bij Khalid & Sophie schadelijk - het gaat kankerpatiënten in de meest kwetsbare fase van hun leven aan en daar moet uiterst discreet mee worden omgegaan. Het onderzoek is te optimistisch gebracht door de presentator en u bracht daarop te weinig nuance aan.

Ik weet als geen ander over kwetsbaarheid en hoop bij kankerpatiënten en ga hier altijd prudent mee om. Wel heb ik de plicht als hoogleraar aan een Nederlandse universiteit aan valorisatie te doen, Valorisatie is de plicht om kennis met een breed publiek te delen. De presentator was inderdaad enthousiast, en eerlijk gezegd, dat ben ik zelf ook.  Wellicht heeft dat er te veel in doorgeklonken. Toch vind ik dat ik er adequaat mee ben omgegaan.

U heeft een eigen startup waarin u uw eigendomsrechten heeft ondergebracht. Dit wekt volgens Olde Rikkert de schijn van belangenverstrengeling. Behalve een wetenschappelijk belang, zou u ook een commercieel belang kunnen hebben bij het naar buiten brengen van resultaten, al dan niet in een vroeg stadium.

Het naar de markt brengen van nieuwe ideeën is niet triviaal. Zoals iedereen kan zien is het conflict of interest duidelijk aangegeven in de publicatie. Maar wat het vooral is: sinds jaar en dag worden wij door de overheid verzocht en uitgedaagd om wetenschappelijke vindingen te vertalen naar producten voor diagnostiek en behandeling. Daar hebben we in Nederland in de grootste zorgvuldigheid organisaties voor opgericht (denk aan de technology transfer offices) en regelgeving voor opgetuigd waaraan ieder wetenschappelijk instituut en wetenschapper zich moet houden. Dat is vertaald in cao’s, regelingen over wetenschappelijke integriteit of afspraken over maatschappelijk verantwoord licentiëren. Ook hier geldt: daar mag iedereen een mening over hebben, maar we hebben hier in Nederland gewoon afspraken/regelgeving over.

Waarom heeft u ervoor gekozen in gesprek te gaan met Sophie Hilbrand over uw onderzoek?

Ik ben ingegaan op de uitnodiging van de redactie, omdat valorisatie een onderdeel is (en een verplichting) van mijn baan als hoogleraar aan een universiteit. Sowieso vind ik dat als een redacteur/journalist van een achtbaar medium vragen heeft over mijn wetenschappelijk werk, ik daar met plezier aan meewerk.

Bent u tevreden over de manier waarop de onderzoeksresultaten in het programma is besproken?

Ja, in die zin dat voor veel mensen de uitzending duidelijkheid heeft gegeven in hoe universitair onderzoek kan leiden tot nieuwe geneesmiddelen. Dat hoor ik ook terug van mensen die de uitzending hebben gezien. Het vervolgcontact met journalisten of reacties in media zijn anderzijds aanleiding om blijvend kritisch te kijken naar de mogelijke verwachtingen die je schept bij het publiek.

Wat voor reacties heeft u ontvangen na de uitzending?

Veel verzoeken van patiënten voor het deelnemen aan de klinische studie. Dit gebeurt trouwens ook regelmatig na publicatie uitsluitend in wetenschappelijke literatuur. Als gezegd in het gesprek vind ik dit lastig. Maar ik leg iedereen naar tevredenheid uit hoe de situatie is.

In reactie op de vragen en opmerkingen aan onze presentatrice Sophie Hilbrand, hierbij onze reactie. Die is dus namens het programma en de omroep BNNVARA. Wij zullen dit stapsgewijs doen met waar mogelijk steeds een referentie naar een onderdeel van het gesprek uit de uitzending van Khalid & Sophie van 24 mei 2022:

• In de context van de manier waarop het onderwerp in de talkshow is besproken blijkt overduidelijk dat het een onderzoek betreft dat slechts op kleine schaal is getest, dat het onderzoek zich nog in de experimentele fase bevindt. De woorden ‘spectaculaire doorbraak’ en ‘baanbrekend’ moet niet als losstaand worden gezien maar slechts worden geïnterpreteerd in de context van het gesprek aan tafel. Deze woorden dienen, zo blijkt overduidelijk uit het gesprek en de voorbeelden wij nu ook in ons wederhoor aan zullen halen, slechts te worden gelezen en gezien indien dit uiteindelijk tot een werkzaam vaccin leidt dat goedgekeurd wordt door een medicijnautoriteit. Dat zou het baanbrekend en spectaculair maken. Uit het gesprek is ook duidelijk gebleken dat de vraag of dit een werkzaam vaccin tegen bepaalde kankersoorten zou kunnen zijn, slechts vastgesteld kan worden door nog uit te voeren stringente klinische testen die een wetenschappelijke basis hebben. Onderzoeker en hoogleraar Experimentele oncologie en angiogenese professor Arjan Griffioen van het Amsterdam UMC (verder: Griffioen) heeft op de stelling van Sophie dat het ‘dromen in de toekomst’ betreft als volgt gereageerd: “Wij moeten het nu proberen in mensen. Dat betekent dat wij een fase 1 klinische studie moeten doen. Dat doe je meestal in 10/15 patiënten. Als dat goed werkt dan moet je een grotere groep patiënten behandelen, en dat is een fase 2 studie. Moet je ook nog een fase 3 studie, een nog grotere groep. Dat neemt enkele jaren tijd in beslag.”  Dit fragment begint op 17:33 in de uitzending. Wanneer jullie ondanks onze antwoorden op deze vragen, nog overgaan tot behandeling van dit onderwerp, dan verzoeken wij jullie om dit fragment in jullie uitzending te gebruiken als zijnde de onderbouwing van ons wederhoor.
   
• Op jullie stelling dat dierproeven met honden weinig zegt over de werkzaamheid bij mensen het volgende. Sophie heeft naar aanleiding van de persoonlijke ervaringen van een aantal gasten in het publiek ten aanzien van de werkzaamheid bij honden aan Griffioen  de volgende vraag gesteld: “Hoe reëel is het dat het bij mensen ook zal gaan gebeuren (red: lees werken)”, Griffioen reageerde als volgt: “Dat is de enige vraag die we allemaal hebben. Dat zullen we gewoon moeten testen.”  Verderop in het interview wordt nog eens besproken dat “we t nog wel moeten proberen” nu “er verschillen zijn tussen honden en mensen”. Het is een onjuist om te veronderstellen of te suggereren dat uit het gesprek onduidelijkheid is ontstaan over de fase waarin het onderzoek zich ten tijde van het gesprek zich bevond en/of dat de indruk is gewekt dat de werkzaamheid bij honden zonder voorbehoud kan worden geprojecteerd op de eventuele werkzaamheid bij mensen. Uit uw email maak ik op dat uw kritiek zich richt op de aanpak van Sophie en van de redactie. Indien u stelt dat wij daar onduidelijkheid over hebben laten ontstaan dan is dat onjuist.
   
• Wij hebben ervoor gekozen om in dit vroege stadium aandacht te besteden aan het onderzoek, omdat de publicatie van Griffioen net was verschenen en in de media (onder meer Telegraaf, Nu.nl, Linda.nl) de nodige aandacht kreeg, als zijnde hoopvol onderzoek.  Wij voeren in ons programma “het gesprek van de dag”, ook wanneer dat gaat over onderzoek dat zich in een vroeg stadium bevindt. En bij dit hoopgevende nieuws hebben we gekozen voor een positieve toon,  met voldoende aandacht voor het nog experimentele karakter van het onderzoek.
   
• Nature Communications is een onderdeel van het blad Nature (https://www.nature.com/articles/464958a). Op de website van Nature zelf maken zij een distinctie tussen beide platformen. De facto klopt wat Sophie heeft gezegd in de uitzending, en voor beide platforms geldt dezelfde redactionele onafhankelijkheid maar het zou vollediger zijn geweest indien deze distinctie in ons programma zou zijn gemaakt en Nature Communications zou zijn genoemd.
   
• Uw volgende drie opmerkingen zijn op de klinische studie naar de werkzaamheid van het vaccin. Zoals hiervoor is aangegeven ressorteert dat onder regie van Griffioen en zijn team. In het gesprek zijn voldoende kanttekeningen gemaakt bij het onderzoek en de fase waarin het zich ten tijde van het gesprek bevond. De laatste vraag van Sophie in het gesprek moet in die zin beschouwd worden als een vraag naar de betrouwbaarheid van Griffioen en de betrouwbaarheid van de resultaten van het onderzoek. Sophie vraagt: “Ik vind het zo raar dat u hier zit met dit verhaal, ik denk het is zo baanbrekend (red: lees indien het vaccin zou werken) dat ik zo bang ben dat ik naar buiten loop en het bleek een oplichter (red: lees Griffioen). Griffioen reageert als volgt: “We moeten het nog wel proberen en we hebben nu gezien dat het in honden werkt tot redelijk ongelofelijk toch wel. Er zijn verschillen tussen honden en mensen. Om maar een voorbeeld te geven, het immuunsysteem tussen honden en mensen daar zitten verschillen tussen.” Dit fragment -dat wij als onderdeel van ons wederhoor graag gebruikt zien in uw voorgenomen uitzending-  begint op 19:28. In de kern is dit exact hoe dit gesprek zowel in toon als qua inhoud gevoerd is: ongeloof bij de resultaten op een zeer beperkte groep honden met alle kanttekeningen van dien en de eventuele projectie ten aanzien van de werkzaamheid op mensen. Steeds is gevraagd naar hoe realistisch dit is.  Benoemd is dat dit een traject van vele jaren zal zijn en dat het onderzoek zich ten tijde van het gesprek nog in de kinderschoenen bevond.
   
• Uw laatste opmerking gaat over de juridische entiteit waarin Griffioen zijn eigendomsrechten zou hebben ondergebracht. Wat ‘zijn eigendomsrechten’ precies behelst wordt uit uw opmerking niet duidelijk. U impliceert dat Griffioen een commercieel belang heeft gehad bij het gesprek in onze uitzending. Dat behoeft verdere uitleg van uw zijde. Zeker gezien het feit dat dit niet een product is dat gekocht kan worden in een drogisterij op de hoek van de straat en dat voor een bewezenverklaarde werking, na uitgebreide klinische studie en goedkeuring door een medicijnautoriteit, nog de nodige stappen moeten worden gezet en dit een traject van vele jaren betekent.  

Wij willen u vriendelijk verzoeken deze reactie niet slechts op uw website te publiceren maar ook in uw uitzending te benoemen daar waar u de rol van Sophie danwel onze redactie bespreekt. Zeker gezien het feit dat wij zeer specifiek en gedetailleerd reageren op stellingen en vragen van uw hand, volstaat een simpele verwijzing naar uw website niet. Wij vragen u ook dat indien u in uw uitzending fragmenten toont van de bewuste uitzending van 24 mei jl. van Khalid & Sophie, u ook de volledige context laat zien en indien dit onmogelijk is tenminste deze context mondeling meegeeft aan de kijker. De 2 fragmenten die hierboven specifiek door ons worden genoemd in deze reactie zijn van belang indien u of de door u geraadpleegde deskundigen opmerkingen maken over de fase waarin het klinische onderzoek zich bevond ten tijde van de uitzending of indien u de rol van Sophie uitlicht.